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人類基因組計劃25年給大科學(xué)六大啟示

    1989年，人類基因組計劃開始前，班伯里學(xué)術(shù)峰會在紐約冷泉港實驗室舉行。圖片來源：Cold Spring Harbor Lab. Library & Archives

    25年前，新創(chuàng)建的美國人類基因組研究國家中心（NHGRI，現(xiàn)在的國家人類基因組研究所）和美國及國際合作伙伴聯(lián)手，發(fā)起了“人類基因組計劃”（HGP）。接下來發(fā)生的事情，代表了最具歷史意義的科學(xué)努力之一：歷經(jīng)13年，對人類基因組全部30億個堿基對進行測序。

    甚至僅在幾年前，關(guān)于HGP的討論還主要關(guān)注此項目已經(jīng)或?qū)φJ識人類疾病帶來何種見解。然而，直到今天人們才逐漸明晰，除了極大地加速生物醫(yī)學(xué)研究，HGP還開啟了一種做科研的新方式。

    作為生物學(xué)領(lǐng)域的首個大規(guī)模項目，HGP為眾多基于合作的研究項目鋪就了道路。自2000年起，僅NHGRI便參與發(fā)起了超過25個此類項目。這些對生物醫(yī)學(xué)研究提出了新挑戰(zhàn)，比如要求來自不同國家和學(xué)科的多個團隊共同分享并分析海量數(shù)據(jù)集。

    對于年輕的研究人員來說，他們很容易忘記今天正試圖解決的很多問題，在25年前甚至都沒有被前輩思考過。同樣容易被忽視的還有這樣一種見解，即HGP仍在向那些追尋大科學(xué)項目的人提供建議。

    美國國家人類基因組研究所所長Eric D. Green、冷泉港實驗室名譽主席James D. Watson和國立衛(wèi)生研究院院長Francis S. Collins日前聯(lián)合撰文，闡述了HGP為今天基于合作的科學(xué)項目提供的六大關(guān)鍵經(jīng)驗。

    擁抱合作。HGP不可避免地打破了研究人員獨自埋頭苦干、回答一小部分科學(xué)問題的常規(guī)。它還同假設(shè)驅(qū)動的研究背道而馳，反而關(guān)注將為很多后續(xù)研究提供借鑒的基礎(chǔ)信息的發(fā)現(xiàn)。

    HGP匯集了來自很多國家、學(xué)科和年齡層的2000余名研究人員，每個小組則對應(yīng)著不同的資助機構(gòu)。成功來自于資助者強有力的領(lǐng)導(dǎo)、對任務(wù)重要性的共同認知，以及研究人員為了集體利益愿意放棄個人成就。

     很多合作型基因組學(xué)項目隨之而來。這包括：對人類基因組中的序列變異進行分類的千人基因組計劃、描繪導(dǎo)致癌癥的突變特征的癌癥基因組圖譜，以及利用基因組測序和其他技術(shù)研究微生物群落的人類微生物群系項目。

    合作型科研的一個常見障礙是參與者不愿擁抱新的合作。然而，各種努力以及集中起來的數(shù)據(jù)和資源會使每個人都受益的意識不斷強化，并且正在使舊的觀念遭到擯棄。

    數(shù)據(jù)分享最大化。HGP改變了生物醫(yī)學(xué)研究中關(guān)于數(shù)據(jù)分享的既有規(guī)范。一旦大量的基因組作圖和測序數(shù)據(jù)開始產(chǎn)生，為縮短數(shù)據(jù)產(chǎn)生和發(fā)布相隔時間而建立相關(guān)政策的勢頭很快便發(fā)展起來。這些努力促成了1996年“百慕大原則”的采用。當時，參與此項目的主要團隊負責(zé)人同意在超過一定規(guī)模的基因組序列集產(chǎn)生的24小時內(nèi)將其提交至一個公開數(shù)據(jù)庫。

    從那以后的這些年里，此項努力變成一種基石。2003年，勞德代爾堡協(xié)議延伸了相關(guān)原則。2008年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）擴展了其數(shù)據(jù)分享的期望，將全基因組關(guān)聯(lián)研究包括進來。2014年，“百慕大原則”開始執(zhí)行擴展的基因組數(shù)據(jù)共享政策。這要求利用NIH資助產(chǎn)生或分析出來的幾乎所有大規(guī)?；蚪M數(shù)據(jù)都要共享。

    廣泛存在的數(shù)據(jù)共享正帶來新的挑戰(zhàn)。這包括：分析和移動大量數(shù)據(jù)集存在的計算和輸送上的困難，以及對于人類數(shù)據(jù)（尤其是基因組和臨床數(shù)據(jù)）來說，如何保護研究參與者的隱私問題。各種舉措已經(jīng)推出，以解決這些問題。例如，對強大可靠的計算平臺的需求，正帶來生物醫(yī)學(xué)研究中云計算使用的快速增長。

    制定數(shù)據(jù)分析計劃。對于HGP的規(guī)劃，本身存有缺陷。回顧過去，早期未受到充分關(guān)注的一個領(lǐng)域是數(shù)據(jù)分析。首個人類基因組序列以一種零零碎碎的方式產(chǎn)生了。為獲得每條染色體的連續(xù)序列，上千個單獨組裝的序列片段（每個約100～300千堿基）不得不通過計算被連接在一起。當對此類計算過程的需求（最終證實在技術(shù)上非常有挑戰(zhàn)性）變得明顯時，已處于項目相對較晚期。通過一小群生物信息學(xué)家的巨大努力，這一任務(wù)在幾個月的時間里完成。如果規(guī)劃中給予更多關(guān)注，此項工作便不會面臨如此大的壓力。

    近年來，一些基因組學(xué)項目（諸如千人基因組計劃和癌癥基因組圖譜）已經(jīng)展示了對于數(shù)據(jù)分析計劃的早期設(shè)計會如何為數(shù)據(jù)產(chǎn)生策略提供信息。最近，對美國精準醫(yī)學(xué)計劃的規(guī)劃包括了如何最好地整合和分析預(yù)期的大量數(shù)據(jù)類型的討論——從電子健康檔案到基因組分析，以及來自環(huán)境監(jiān)測器和可穿戴人體傳感器的信息。

    優(yōu)先考慮技術(shù)開發(fā)。1990年10月，HGP參與者在項目推進過程中充分意識到，繪制和測序人類基因組的工具和方法，作為更大型項目的一部分需要被研發(fā)出來。事實上，項目促成了多項關(guān)鍵基因組學(xué)技術(shù)的開發(fā)以及分子生物學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、機器人學(xué)和計算領(lǐng)域的實質(zhì)性創(chuàng)新，并且?guī)砹艘詣?chuàng)新性方式利用工具和方法的策略。在一些情況下，多重漸進式改進被拼湊在一起，產(chǎn)生了革命性的進展，比如最終被用于產(chǎn)生首個人類基因組序列的毛細管DNA測序設(shè)備。

    從一開始便鼓勵技術(shù)創(chuàng)新，對于今天的大型項目同樣至關(guān)重要。在這方面領(lǐng)先一步的是美國“通過推動創(chuàng)新型神經(jīng)技術(shù)開展大腦研究”（BRAIN）。項目的總體目標是變革對人類大腦的認識，將首先關(guān)注新一代工具的研發(fā)，以對大腦中所有細胞類型進行定義、建立其相互連接的地圖，并記錄來自同功能和行為關(guān)聯(lián)起來的回路信號。

    關(guān)注進展的社會影響。HGP的創(chuàng)始人意識到，從繪制和測序人類基因組中獲得的信息會對社會產(chǎn)生深遠影響。HGP由此成為首個包含了致力于分析更廣泛社會問題的大型研究項目，比如怎樣保護人們的隱私并預(yù)防歧視。這一項目分支——被稱為倫理、法律和社會影響研究——由NIH劃撥給HGP預(yù)算的約5%來支持。它是生物倫理學(xué)研究領(lǐng)域迄今最大規(guī)模的投資。

    社會和倫理方面的考慮出現(xiàn)在當下很多尖端的科學(xué)研究中。最引人注目的例子包括利用CRISPR/Cas9基因編輯工具改變?nèi)祟惡推渌锓N的基因組，以及快速跟進臨床試驗設(shè)計，以便在傳染病暴發(fā)期間迅速研究潛在治療方法。不幸的是，大多數(shù)合作型項目并未像HGP那樣，將專門的生物倫理學(xué)研究包括進來。

    大膽而不失靈活。HGP的目標很大膽?？紤]到關(guān)于人類基因組究竟該如何被繪制并且最終被測序的表達不夠清晰，該項目在開始時遭到一些質(zhì)疑也就不足為奇了。

    在專家看來，HGP成功的關(guān)鍵在于學(xué)術(shù)帶頭人一直持有開放態(tài)度，以及他們能定期停頓下來評估狀況。1993年和1998年，HGP最初的5年計劃分別得到更新。

    只要總體目標基于明確的時間表和定性評估標準，有著偉大目標的大型項目便能取得成功。它們還需要一種必要時迭代計劃的意愿。等著完全清楚最終目標將如何被實現(xiàn)，要面臨著錯失機會的風(fēng)險，因為機會只有在研究人員開始工作后才會呈現(xiàn)出來。這已成為若干大型項目的規(guī)范，其中包括BRAIN項目和精準醫(yī)學(xué)計劃。

來源：中國科學(xué)報